Cell Metabolism | 压力大又焦虑、血糖还高？厦大团队揭开杏仁核星形胶质细胞衰老的脑 - 胰轴密码
2026-04-22
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长期压力大，不仅容易焦虑失眠，还会悄悄升高血糖，这是很多人都有的切身感受。但压力 → 焦虑 → 高血糖之间，究竟藏着怎样的生物学链条？
2026 年 4 月，厦门大学冷历歌、张杰团队在国际顶刊Cell Metabolism发表题为“Amygdala astrocyte senescence drives stress-induced anxiety and hyperglycemia”的研究，首次清晰揭示：慢性压力通过诱发杏仁核星形胶质细胞衰老，切断 “丝氨酸穿梭”，重编程胰腺的自主神经支配，最终同步引发焦虑与高血糖。
更令人振奋的是：补充 L - 丝氨酸 或 清除衰老细胞，能够同时逆转焦虑与高血糖两大问题！这一项顶刊成果，为压力相关代谢疾病、焦虑共病的机制研究与临床干预，提供了全新靶点与转化思路。
组学技术
单细胞核转录组、转录组测序和非靶向代谢组学
技术路线
步骤1：构建慢性应激小鼠模型，验证焦虑与高血糖共病表型；
步骤2：单核转录组测序与分析，定位杏仁核星形胶质细胞衰老核心病变；
步骤3：转录调控与代谢组分析，挖掘并验证 PBX1 HK2 丝氨酸代谢轴；
步骤4：神经环路示踪与胰腺 3D 成像，揭示脑 胰自主神经调控通路；
步骤5：药物与基因干预实验，证实 L - 丝氨酸与衰老清除可逆转表型；
图1 研究概述
研究结果
1. 慢性应激成功诱导焦虑与高血糖共病表型
该研究通过构建慢性足部电击应激小鼠模型，结合行为学与代谢检测，证实慢性应激（CS）可同时诱发焦虑样行为与外周血糖稳态失衡。高架十字迷宫、旷场实验、恐惧条件化等行为学范式验证小鼠出现显著焦虑与恐惧记忆异常；同时葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素耐量试验（ITT）及胰岛素水平检测证实模型小鼠出现高血糖、高胰岛素血症与胰岛素抵抗，完美模拟临床 “压力–焦虑–高血糖” 共病表型。
2. 杏仁核星形胶质细胞衰老是应激核心病理特征
研究对小鼠杏仁核进行单核转录组测序，结合 RNA 速度分析、KEGG 通路富集与衰老标志物检测，发现星形胶质细胞是慢性应激下最早发生改变的细胞类型。应激显著上调杏仁核星形胶质细胞中 p16、p21 等衰老标志，SA-β-gal 染色进一步证实衰老主要发生在星形胶质细胞，且早于神经元改变，提示其为驱动焦虑与高血糖的上游核心事件。
图2 慢性应激破坏全身血糖稳态并导致行为缺陷
3. 星形胶质细胞 HK2 缺失直接诱发衰老、焦虑与高血糖
通过差异基因筛选、细胞型特异性敲除与杏仁核定点敲低实验，研究证实 HK2 是调控星形胶质细胞衰老的关键分子。全身性星形胶质细胞 HK2 敲除（AcKO）与杏仁核星形胶质细胞 HK2 敲低（GcKD）均可直接重现应激样焦虑表型、高血糖与胰岛素抵抗，并显著诱导星形胶质细胞衰老，证明 HK2 缺失是连接应激、衰老与代谢紊乱的核心环节。
图3 HK2 缺失诱导细胞衰老，且产生类似慢性应激的焦虑与高血糖表型
4. PBX1–HK2 轴调控丝氨酸合成障碍是关键代谢机制
通过转录因子分析、双荧光素酶报告实验与 DNA pull-down 验证，研究确定转录因子 PBX1 直接结合并调控 HK2 转录。应激导致 PBX1 下调→HK2 降低→糖酵解流入丝氨酸合成通路受阻。非靶向代谢组与 METARECON 分析显示，HK2 缺失导致 L - 丝氨酸合成不足，破坏星形胶质细胞–神经元 “丝氨酸穿梭”，进而造成神经元 D - 丝氨酸缺乏。
图4 HK2 缺失导致丝氨酸生成减少，是衰老星形胶质细胞累积的关键原因
5. 丝氨酸穿梭障碍导致突触与神经环路功能异常
D - 丝氨酸是 NMDA 受体必需辅激动剂。本研究通过细胞共培养、电生理与突触染色证实，HK2 缺失引起的丝氨酸不足导致神经元树突复杂度降低、突触蛋白下降、杏仁核环路异常兴奋与突触可塑性受损，最终引发情绪调节与自主神经控制紊乱。
图5 HK2 缺陷破坏丝氨酸穿梭，导致神经元突触功能异常
6. L - 丝氨酸与衰老清除疗法可同步逆转焦虑与高血糖
功能回补实验显示，中枢补充 L - 丝氨酸或使用 DQ（达沙替尼 + 槲皮素）清除衰老细胞，均可降低杏仁核衰老水平、恢复丝氨酸代谢、挽救突触与环路功能，并显著改善焦虑样行为、糖耐量与胰岛素抵抗。该结果完成机制闭环并提供可转化干预策略。
图6 L - 丝氨酸或 DQ 给药可缓解慢性应激相关的神经行为与血糖代谢异常
7. 脑–胰神经环路重塑介导外周高血糖发生
利用 PRV 跨突触逆行示踪、光纤光度记录与胰腺 3D 光片成像，研究首次证明杏仁核通过交感–副交感神经支配胰腺。应激使杏仁核输出偏向交感亢进、副交感抑制，导致胰岛周围交感神经增多、胆碱能神经减少，最终引发血糖失控，形成完整的 “脑–胰轴” 调控通路。
图7 慢性应激通过激活交感神经、抑制副交感神经支配，损伤胰腺功能
图8 杏仁核–胰腺交感/副交感神经环路调控小鼠外周代谢异常
研究小结
研究以小鼠为模型，结合单核转录组、代谢组和神经环路示踪等技术，揭示了慢性应激引发焦虑与高血糖的核心机制：慢性应激通过抑制杏仁核星形胶质细胞PBX1-HK2轴导致细胞衰老，阻断丝氨酸合成与转运，造成中枢神经失衡；该失衡通过脑 - 胰轴重编程胰腺神经支配，最终引发焦虑与血糖异常。补充L - 丝氨酸或清除衰老细胞可有效逆转上述表型，为应激相关情绪与代谢共病提供了新靶点和干预思路。
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